癌症的PD-1免疫治疗技术是什么？

PD-1(programmeddeath1)程序性死亡受体-1：是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家

族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。

PD-1是通过解除肿瘤逃避免疫系统能力的新型免疫疗法。癌细胞逃避摧毁的一种方法，是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体-1（PD-L1），这种PD-L1联接到一类免疫细胞T细胞的PD-1蛋白上。当PD-L1与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。该免疫疗法的设计思路是，给予肿瘤患者针对PD-1或PD-L1的一种抗体蛋白质，将使前两种蛋白质不会联接，T细胞的功能也不会关停—美国已经有抗PD-1药物的临床试验，证实了这一策略，证明这种机理治疗癌症的成效显著。

美国应用PD-1抑制剂，在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌患者中展开了不同期次和规模的试验。适用PD-1的患者为接受1~5种治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等患者，部分病人肿瘤缩小，证明其总有效率为18%-28%。

现在的趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体会很快在部分病人里代替化疗，特别是PD-L1阳性的病人。治疗早期肿瘤肯定会是将来的方向。我们的研究发现，早期患者(一期或二期)没有经过一系列对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康。因此可以预测，他们使用PD-1/PD-L1抗体的效果可能会更好。关注吉利德康健康与你分享！

英语PD-1很好理解，中文却很难找到一个相对应的词语，所以就干脆直呼其音吧。PD-1就是ProgrammedDeath-1的简称，一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所，而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能，多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上，机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了，看不见肿瘤细胞了，或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此，癌细胞可以无忧无虑地生长，病人就患了癌症。

肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块，这些肿瘤细胞以自我为中心，不受控制，野蛮生长。如果人体的防御机制正常，比如免疫功能正常，免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是，如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂，能够抵抗免疫细胞的攻击；比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑，肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖，逐渐增大。

举一个例子就容易明白，金庸小说中的舞剑高手，舞起来的时候，是不是水泼不入，针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞，他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑，就等于废其武功，高手也就成了庸夫，极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计，用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞失去了护身符，就好像裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。

现在的趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体会很快在部分病人里代替化疗，特别是PD-L1阳性的病人。治疗早期肿瘤肯定会是将来的方向。我们的研究发现，早期患者(一期或二期)没有经过一系列对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康。因此可以预测，他们使用PD-1/PD-L1抗体的效果可能会更好。

如果人体是一个国家，那么每个细胞就是一个公民，而免疫细胞就是人体的“警察”，既可以对抗外来致病原的入侵，也可以监视和消灭人体中的异常细胞（包括癌细胞和某些癌前病变），就像对付影响治安的“不法分子”。

刀子可以防身，但是也有可能伤到自己，所以我们把它装入刀鞘。身体的免疫细胞也是如此，免疫细胞生成的过程中，其中杀伤力最强的T免疫细胞被装上PD-1蛋白，当该蛋白被激活的时候，T细胞的杀伤能力被抑制，就像是“收刀入鞘”。

癌细胞会“狡猾”地利用免疫细胞的这个特点，在自己身上表达PD-L1。免疫细胞是个“单细胞生物”，不像人类的警察那么聪明，于是错把癌细胞当自己人，于是一场人体内的“无间道”开始上演。

PD-1免疫治疗，就是去除免疫细胞的PD-1蛋白，打破它与癌细胞之间的“联合”，于是，免疫细胞直接“亮剑”，杀灭癌细胞。

目前已经FDA批准的PD-1药物有两个，一个是Keytruda（派姆单抗），另外一种是Opdivo（纳武单抗），截止落笔时间2018年1月12日，除了港澳地区及台湾，两种药物均尚未在我国内地上市。但是我国国内已经有2个PD-1药物在药品审评中心(CDE)提交了上市申请：一个是信达生物的国产PD-1，另一个是百时美施贵宝公司的Opdivo（纳武单抗）。至于什么时候正式被批上市，目前还无法知晓，但很有可能中国内地很快就可以用上PD-1了。

PD-1的全称为程序性死亡1，是一种重要的免疫抑制分子。

就在昨天，2018年12月17日，由我国企业独立自主研发的PD-1免疫抑制剂「特瑞普利单抗注射液」正式被药监局（NMPA）原（CFDA）批准上市了！

除PD-1免疫抑制剂「特瑞普利单抗注射液」外，药监局分别在2018年的6月15日和7月25日批准BMS的Opdivo（纳武利尤单抗）MSD的Keytruda（帕博利珠单抗）在大陆上市。

再来说PD-1免疫疗法是什么：

在人体生长发育过程中，免疫系统是人体的护卫军队，而免疫系统中淋巴T细胞则是主力军，负责发现对人体有害的病原体细菌病毒等，并消灭他们！

T细胞是根据细胞膜上不同种类和数量的蛋白质来鉴别是否是正常细胞，而“聪明”的癌细胞表面会产生一种特殊的蛋白质（PD-L1）和T细胞结合，让T细胞误认为这是正常细胞，更恐怖的是会诱导T细胞自动凋亡，人体免疫力降低。

如图所示，癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，诱导T细胞凋亡。癌细胞得以生存繁殖。

而PD-1和PD-L1免疫抑制剂就是基于以上原理，PD-1抑制剂和T细胞表面的PD-1结合；PD-L1抑制剂和癌细胞表面的PD-L1结合，这样的话癌细胞就会“原形毕露”，T细胞就会再次正确识别出癌细胞，并消灭它。

所以，PD-1/PD-L1免疫抑制剂是通过提高自身免疫力来抗击癌细胞，而不是直接杀死癌细胞。

抗PD-1的免疫疗法是近几年来新兴的一种抗癌的治疗手段，这种疗法通过解除PD-1和PDL-1结合，所介导的免疫功能的抑制，来增加人体内T细胞的抗肿瘤活性，从而起到对癌细胞的杀伤和抑制作用。

目前来说，抗PD-1的免疫疗法，主要应用在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、恶性淋巴瘤、胃癌、肝癌、恶性黑色素瘤等多种恶性肿瘤的晚期的治疗当中，起到很好的抑制和杀伤癌细胞的功能。通常情况下，抗PD-1的免疫治疗，可以单药使用，也可以和化疗、靶向治疗等联合使用，共同杀伤癌细胞。

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师郭伟剑教授表示：

肿瘤免疫治疗是近年来的研究热点，以往传统的免疫治疗对多数肿瘤基本没有效果，但是PD-1抗体药物的诞生在临床疗效方面取得了一定突破，已发现其对多种肿瘤有效。

PD-1的全称是程序性死亡受体1，其广泛表达于免疫细胞，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1。两者结合后就会抑制免疫系统，使免疫系统不再正常工作，也就无法遏制肿瘤细胞生长。只要控制住PD-1或PD-L1中的其中一个，不让两者结合，就可以让免疫系统继续发挥作用，从而控制肿瘤。

目前，全球上市的PD-1或PD-L1抑制剂药物共有5个，其中PD-1抗体药物纳武利尤单抗(Opdivo）和派姆单抗(Keytruda)已经在我国取得上市资格。此外，还有多个国产的PD-1或PD-L1抗体药物正在研发中。

正常人体免疫T细胞，免疫系统就像是我们身体里的警察，一旦发现有“不法分子”（异物，病原体等）出现，他们就会出动将他们一网打尽。免疫细胞上有一个蛋白叫做PD-1，也就是调动警察部队的“兵符”。

而狡猾的肿瘤细胞则会释放迷魂烟，产生一种免疫球蛋白样的分子，这便是PD-L1，PD-1和PD-L1相结合，则会让免疫系统警察误认为这些肿瘤细胞是良民，而不去主动攻击，从而导致肿瘤的生存。目前的PD-1抗体药的作用就是提前和肿瘤细胞产生的PD-L1相结合，从而阻断了肿瘤细胞对免疫细胞的“蒙蔽”，让免疫细胞得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤。

在正常机体的免疫系统中，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１通路的激活能够抑制Ｔ淋巴细胞的相关免疫功能，促进调节性Ｔ细胞的抑制功能，进而可以减少机体的免疫反应对外周正常组织的损害和炎症反应，防止自身免疫性疾病的发生，从而维持正常个体的自身免疫耐受。

肿瘤细胞通过表达ＰＤ－Ｌ１来降低肿瘤细胞的免疫原性，不被机体免疫系统所识别，从而逃避机体的免疫攻击，使肿瘤细胞免于机体免疫系统的监视和清除。故而以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗成为继手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗之后的新焦点。PD-1/PD-L1抑制剂在一系列肿瘤治疗中也显示出了巨大的临床潜力。

免疫疗法，顾名思义，是通过激活人体免疫细胞，来杀伤癌细胞的一种肿瘤治疗理念。

淋巴T细胞是重要的免疫细胞，可直接对抗入侵人体的病毒、细菌，以及变异的细胞等。而PD-1是免疫T细胞表面的受体蛋白，可以与癌细胞表面PD-L1蛋白质结合，抑制免疫T细胞的免疫攻击。

现在，人们将通过封闭T细胞上的PD-1，阻断其与癌细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，进而恢复攻击性，杀伤癌细胞的药物，现在被称为“PD-1”；而与之相对，通过抑制PD-L1起效的，被称为“PD-L1”。

目前，我国药监局已批准首款“PD-1”——百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液上市，主要用于标准化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌治疗。但，免疫疗法不是万能神药。试验表明，与现有二线标准治疗相比，纳武利尤单抗，可使晚期非小细胞肺癌患者中位总生存期延长3个月左右。

在中国，恶性肿瘤严重威胁着国人健康。近年PD-1单抗为代表的免疫治疗蓬勃发展，为晚期肿瘤患者带来新的希望。那么PD-1单抗到底是什么哪，是不是“抗癌神药”？D医生今天努力回答好这个问题。

2013年肿瘤免疫治疗被评为“全球十大科学突破”

世界级的明星药物：PD-1单抗

PD-1单抗的官方名称叫做程序性死亡受体1(Programmeddeath1，PD-1)/程序性死亡配体1(Programmeddeathligand1，PDL1)免疫检查点抑制剂。

PD-1单抗的研发始于2000年初期，2012年首次报道了PD-1单抗治疗晚期黑色素瘤和肺癌的成功经验，随后又因其治愈了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤得到了世界范围的关注。

自2014年上市开始，PD-1单抗以超级黑马的姿态横空出世，陆续获批了多种肿瘤适应症。作为全球药物审批最严格的机构之一，美国FDA至今已经批准了十几种PD-1抗体的适应症，这类药物也被认为具有广谱的抗癌效果。

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现免疫检查点疗法的两位科学家。我国科学家陈列平教授也在PD-1单抗的机制以及临床研究方面做出了杰出的贡献。

美国FDA批准的PD-1单抗适应症

2018年诺贝尔生理或医学奖授予免疫检查点理论研究

做出杰出贡献的陈列平教授

PD-1单抗的作用机理

PD-1单抗到底“神奇”在哪？下面我们谈谈它的作用机理

首先说明一个概念：免疫监视。我们都知道免疫系统对人体健康至关重要，免疫力下降常常伴随疾病发生。那么免疫系统到底是什么？又是怎么发挥作用的呢？

我们可以将免疫系统理解为人体的保安队，当有坏人入侵（细菌、病毒、癌细胞）时，保安队听到警报，查看监控，定位坏人坐标，长途奔袭，消灭坏人。这一个连贯的流程，就是人体免疫系统保卫人体健康的机理。免疫系统中分工明确，各司其职，有的负责发出警报（巨噬细胞），有的负责辅助（B细胞），有的负责补给（各种免疫因子），而亲自上阵与癌细胞进行面对面搏斗的主要是T细胞。这就称为免疫监视理论。

正常状态下T细胞识别杀伤癌细胞

正常状态下T细胞识别杀伤癌细胞

第二个概念是免疫逃逸。坏人是狡猾的，癌症细胞会想尽办法隐藏自己，避免被免疫系统消灭。癌细胞发现T细胞上常常带有PD-1这个开关，只要按动这个开关T细胞就会进入休眠状态，要么发现不了癌细胞，即使发现了癌细胞也不是他的对手。于是癌细胞试图按动PD-1开关，最终他们发现了PD-L1这个武器，就像一把钥匙配一把锁一样，PD-L1能够完美地和PD-1结合到一起，随后开启PD-1开关。通过这个方法，癌细胞躲避了T细胞的杀伤，逃过了免疫系统的监视。这个机制就叫做免疫逃逸。

癌细胞通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞功能

了解免疫逃逸的机理之后，我们就有了应对方法，只要关掉PD-1开关，唤醒沉睡的T细胞，就可以让他重新上阵杀敌。科学家发现只要使用药物将T细胞的PD-1封闭，就像给家里的开关配上防水保护盒一样，就可以阻止PD-1/PD-L1通路激活，使T细胞重新投入战斗，杀死癌细胞。这个药物就是今天我们临床使用的PD-1单抗。

阻断PD-1/PD-L1通路后，重新激活T细胞

哪些患者适合PD-1单抗？

并非所有患者都适合PD-1单抗，以肺癌为例，根据目前我国的治疗指南和推荐，主要的关注点是2个：驱动基因突变状态和PD-L1表达状态

驱动基因突变状态：非小细胞肺癌中有明确针对性药物的分子突变，包括：EGFR、ALK、ROS-1

目前推荐在没有驱动基因突变的患者中使用PD-1单抗，原因在于有突变的患者首选用相应的靶向药物，治疗效果要好于PD-1单抗治疗

PD-L1表达状态：肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白的比例，通常以百分比的形式呈现，如1%，20%，80%等

专家推荐PD-L1高表达（&;=50%）的患者可以用PD-1单抗作为首选治疗；而PD-L1低表达的患者可以用PD-1单抗联合化疗同时治疗。

PD-1单抗治疗的优势

首先是长期获益的可能：临床上观察到一部分患者能够从PD-1单抗的治疗中获得很长时间的获益，有的患者肿瘤控制的时间甚至长达5-10年，这种效果对于驱动基因阴性的患者，在没有免疫治疗的时代是不敢想象的。

其次是不化疗的可能：提到化疗，大家第一反应都是反感甚至恐惧。在多年的各种影视剧的渲染下，化疗可谓“臭名昭著”。强烈的化疗副反应是大家恐惧的原因。不化疗，是很多肿瘤患者的愿望。这种想法在以前可谓“奢望”，而现在成为可能，临床研究显示对于PD-L1高表达（&;=50%）肺癌患者，PD-L1单药（注意是单药）疗效优于标准化疗，因此这类患者可以享受一段不化疗的时光。

此外PD-1单抗还有“百搭”的特点：临床研究已经正式PD-1单抗和化疗或者放疗联合使用，可以达到1+1&;2的效果，能够明显提升原有方案的疗效。

PD-1单抗的不良反应

谈了很多PD-1单抗的优点，但PD-1单抗并非完美无缺，也会引起一些不良反应，并且这些反应常常刷新肿瘤科医生的认知，近年通过不断总结，也总结出了一些识别和处理不良反应的经验。

针对免疫治疗不良反应的临床指南

PD-1单抗不良反应主要和过度激活免疫反应有关，最常见的发生部位在皮肤、甲状腺、胃肠道、肝脏等，大部分为轻度反应，只有少部分发展为重度反应。治疗原则是轻度反应及时停药观察，重度反应停药后加用激素甚至联合使用免疫抑制剂。虽然存在这些不良反应，但总体而言PD-1单抗的安全性还是值得肯定的。

总结

肿瘤免疫时代到来，肺癌患者是获益最大的人群。PD-1单抗在肿瘤临床治疗中已确立坚实地位，疗效和安全性得到广泛认可。但是，PD-1单抗不是神药，只对适合的人群有效果，也可能造成一系列的不良反应，目前对PD-1单抗治疗的经验仍在不断积累的过程中。

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癌症的治疗手段包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等。近些年来，免疫治疗成了热门的话题，2018年的免疫治疗药物K药和O药的上市，以及国产的免疫治疗药物获批上市，一时之间，很多肿瘤患者对免疫治疗“心生向往”，有些患者甚至把免疫治疗当做“神药”，或者当做“最后一根救命稻草”。2018年也被一些人称为中国的免疫治疗元年。

事实上，免疫治疗在近40年期间进展缓慢，近几年才真正全面大规模进入临床。相比手术治疗、放化疗，免疫治疗与传统的肿瘤治疗方法不同。免疫治疗是通过激活体内免疫系统，以增强机体抗肿瘤的免疫应答，或解除肿瘤细胞对机体免疫的抑制作用来达到清除或抑制肿瘤的目的。也就是说它抗肿瘤的武器是人体内的免疫系统。

免疫治疗的范涛很大，从广义上看，包括肿瘤抗原特异性的免疫治疗和非特异性的免疫治疗。针对以上这个问题，下面我主要讲免疫治疗中的PD-1免疫治疗技术。

PD-1（程序性死亡受体-1）为CD28超家族成员，它是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，也一种重要的免疫抑制分子。PD-1可作为靶点用于免疫调节对抗肿瘤。当然其配体PD-L1也可作为靶点，目前现有的PD-L1免疫治疗药物就是针对该靶点设计的药物。

PD-1到底是怎样的呢？我们可以将其生理功能理解成“免疫刹车”，当免疫系统发现外来入侵者时，会启动免疫攻击，清除这些外来入侵者，而为了不误伤自身，同时也会启动免疫刹车。因此，我们体内四处巡逻的“警卫队”T细胞被激活后同时表达PD-1，而攻击性炎症因子INF-r会刺激细胞表达它的受体PD-L1和PD-L2。当PD-1与其受体结合时，就会抑制免疫反应。“狡猾”的肿瘤细胞就是利用这一机制来逃避免疫系统的攻击，为了逃避免疫T细胞的捕捉，肿瘤细胞表面会大量表达PD-L1。

而PD-1免疫治疗药物就是通过阻断PD-1与PD-L1的结合，重新激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。

英语PD-1很好理解，中文却很难找到一个相对应的词语，所以就干脆直呼其音吧。PD-1就是ProgrammedDeath-1的简称，一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所，而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能，多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上，机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了，看不见肿瘤细胞了，或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此，癌细胞可以无忧无虑地生长，病人就患了癌症。

肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块，这些肿瘤细胞以自我为中心，不受控制，野蛮生长。如果人体的防御机制正常，比如免疫功能正常，免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是，如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂，能够抵抗免疫细胞的攻击；比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑，肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖，逐渐增大。

举一个例子就容易明白，金庸小说中的舞剑高手，舞起来的时候，是不是水泼不入，针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞，他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑，就等于废其武功，高手也就成了庸夫，极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计，用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞失去了护身符，就好像裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。

现在的趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体会很快在部分病人里代替化疗，特别是PD-L1阳性的病人。治疗早期肿瘤肯定会是将来的方向。我们的研究发现，早期患者(一期或二期)没有经过一系列对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康。因此可以预测，他们使用PD-1/PD-L1抗体的效果可能会更好。